Andrejevic
Andrejevic
Uz predtremanski interval od 60 min, doze memantina manje od 18 mg/kg sc nisu znacajno potencirale zastitu koju su pruzili atropin i HI-6, dok su doze od 36 i 72 mg/kg sc obezbedile zastitne indekse od 10.11, odnosno 5.23.
Uobicajena doza memantina od 18 mg/kg sc dala je znacajno potenciranje antidotske efikasnosti kombinacije atropin/HI-6 u raznim predtretmanskim intervalima u rasponu od 0 min (memantin je primenjivan istovremeno sa somanom) do 480 min (memantin je injektovan 8 h pre somana). Najmanja i najveca potencijacija zastitnih indeksa registrovana je uz predtremanske intervale od 0, odnosno 30 min, pri cemu su zastitni indeksi iznosili 3.80, odnosno 6.33. Ni fizostigmin, ni piridostigmin nisu ni u jednom vremenskom intervalu proizveli bilo kakvu dodatnu zastitu nakon sto su dati profilakticki pre trovanja pacova somanom. Stavise, fizostigmin posle predtretmanskog intervala 0 min, a piridostigmin posle predtretmanskih intervala od 0, 5 i 15 min, znacajno su smanjili zastitni indeks antidota atropin/HI-6, verovatno zbog letalne sumacije reverzibilne, odnosno ireverzibilne inhibicije acetilholinesteraze (AChE) karbamatima, odnosno somanom.
Kombinovani predtretman memantinom i piridostigminom, uz standardnu terapiju, proizveo je odlican zastitni indeks od 7.79. I memantin (18 mg/kg sc, 60 min pre somana) i atropin (16 mg/kg sc, 15 min pre somana), kada se daju pojedinacno, daju skromne, ali statisticki znacajne zastitne indekse (1.25, odnosno 1.45). Kada se daju u kombinaciji, oni ostvaruju uzajamni sinergizam, uz zastitni indeks 2.29.
Kod pacova trovanih sa 0.75 LD50 somana sc, aktivnost AChE posle 60 min bila je u mozgu, dijafragmi, odnosno eritrocitima smanjena na 28%, 38%, odnosno 5%, a aktivnost karboksilesteraza (CarbE) plazme na 5% njihove kontrolne aktivnosti. Predtretman memantinom (18 mg/kg sc, 60 min pre somana) rezultovao je znacajno vecim aktivnostima enzima u mozgu (46%), dijafragmi (68%) i plazmi (26%). Predtreman fizostigminom osigurao je vecu aktivnost mozdane AChE za 54%. Predtretman zivotinja 3-ortokrezilfosfatom (TOCP) 7.5 mg/kg sc, 24 h pre somana, rezultovao je selektivnom inhibicijom aktivnosti CarbE za 77% i povecanjem toksicnosti somana 3.4 puta. Ipak, TOCP nije signifikantno uticao na profilakticku efikasnost ni memantina, ni karbamata, sto sugerise da CarbE plazme pacova verovatno nisu jedino ciljno mesto za antidotsko delovanje memantina.
Eksperimenti in vitro sa govedjom eritrocitnom AChE pokazali su da je memantin slab mesoviti kompetitivni i nekompetitivni inhibitor AChE, dok je njegov metabolit 1-amino-3-hidroksimetil-5-metiladamantan (Mrz 2/373) cisti kompetitivni inhibitor AChE. Memantin, odnosno Mrz 2/373, u koncentraciji od 1 mmol/l, usporavaju inhibiciju ovog enzima 2.87, odnosno 7.04 puta. Pri tom oba ova adamantanska jedinjenja, iako stite AChE od inhibicije, ne uticu na “starenje” kompleksa soman-AChE. Ovi rezultati sugerisu da bi bar deo zastitnog efekta memantina na biohemijskom planu mogao da se pripise njegovom metabolitu Mrz 2/373.
Sva tri ispitivana profilakticka agensa antagonizovala su somanom izazvano smanjenje kontraktilnosti u preparaciji n. phrenicus-dijafragma pacova in situ, pri cemu je efekt memantina bio najbrzi. Medjutim, posto predtretman memantinom nije antagonizovao dekametonijumski depolarizacioni blok u istoj preparaciji, nii je sprecio letalni efekt dekametonijuma kod pacova, zakljuceno je da su pomenuti neuromuskularni protektivni efekti posledica zastite dijafragmalne AChE od inhibicije somanom, a ne sposobnosti memantina da blokira nikotinske receptore. Posto je soman pretezno centralno aktivni bojni otrov, zakljuceno je da su svojstvo memantina da antagonizuje delovanje glutamata na N-metil-D-aspartatnim (NMDA) receptorima i njegovo posledicno antikonvulzivno delovanje esencijalni za njegov profilakticki potencijal u zastiti od trovanja somanom.
Memantin (1-36 mg/kg sc) snazno i dozno zavisno povecavao je spontanu motoricku aktivnost pacova (i do 9 puta), dok su fizostigmin i piridostigmin bili u najvecoj meri liseni takvog delovanja. Memantin je dozno i vremenski zavisno smanjivao sposobnost pacova za izvodjenje rotarod-testa, sa ukupnom ED50 vrednoscu 4.13 mg/kg sc. Odgovarajuce vrednosti za fizostigmin i piridostigmin bile su 0.22, odnosno 0.89 mg/kg im. Predtretman haloperidolom 0.1 mg/kg im 60 min pre memantina nije antagonizovao ni zastitnu efikasnost memantina, ni njegov efekt na rotarodu - memantin je oko 8 puta potencirao haloperidolom izazvano smanjenje sposobnosti za izvodjenje rotaroda, sto iskljucuje dopaminski mehanizam nastanka ovih efekata memantina.
Memantin nije znacajnije uticao na krvni pritisak pacova anestetisanih uretanom, ali je izazvao 20-25%-tno smanjenje frekvencije rada srca. Vece doze fizostigmina - 0.1 i 0.2 mg/kg im - povecale su i krvni pritisak i srcanu frekvenciju, i to najveca doza maksimalno posle 30 min - za 55%, odnosno 21%.
Zakljucuje se da je profilaksa
memantinom veoma efikasna u lecenju akutnog trovanja somanom u pacova i
da je superiorna u odnosu na fizostigmin i piridostigmin. Mehanizam njegovog
antidotskog delovanja je slozen i zasniva se na kombinovanim biohemijskim
(zastita AChE, reaktivacija CarbE) i receptorskim svojstvima (antagonizam
glutamata na NMDAV-receptorima). Ipak, ozbiljni bihejvioralni nezeljeni
efekti zahtevaju dalja istrazivanja netoksicnih doza memantina (1 mg/kg
i manje), kombinovanih sa sa bezbednim dozama piridostigmina.
KLJUCNE RECI:
memantin, fizostigmin, piridostigmin,
soman, adamantani, karbamati, organofosfati, nervni bojni otrovi, akutna
toksicnost, profilaksa trovanja.
|
|
|